Tony Stark (Robert Downey Jr.) é um génio bilionário, que também é um brilhante inventor. Ao ser sequestrado ele é obrigado, por terroristas, a construir uma arma devastadora mas, ao invés disso, constrói uma armadura de alta tecnologia que permite que fuja do seu cativeiro. A partir de então ele passa a usá-la para combater o crime, e torna-se no Homem de Ferro.
Após confessar ao mundo ser o Homem de Ferro, Tony Stark (Robert Downey Jr.) passa a ser alvo do governo dos Estados Unidos, que deseja que ele entregue o seu poderoso traje. Tony não aceita e o governo passa a desenvolver um novo traje com o maior rival de Stark, Justin Hammer (Sam Rockwell). James Rhodes (Don Cheadle), o braço direito de Tony, é colocado no centro deste conflito, o que faz com que assuma a identidade de Máquina de Combate. Paralelamente, Ivan Vanko (Mickey Rourke) cria o alter-ego de Whiplash para se vingar dos atos da família Stark no passado. Para combater Whiplash e a perseguição do governo, Stark conta com o apoio de sua nova assistente, Natasha Romanoff (Scarlett Johansson), e de Nick Fury (Samuel L. Jackson), o diretor da S.H.I.E.L.D.
Desde o ataque dos Chitauri a Nova York, Tony Stark (Robert Downey Jr.) enfrenta dificuldades para dormir e, quando consegue, tem terríveis pesadelos. Ele teme não conseguir proteger a sua namorada Pepper Potts (Gwyneth Paltrow) dos vários inimigos que passou a ter após vestir a armadura do Homem de Ferro. Um deles, o Mandarim (Ben Kingsley), decide atacá-lo com força total, destruindo sua mansão e colocando a vida de Pepper em risco. Para enfrentá-lo Stark precisará ressurgir do fundo do mar, para onde foi levado junto com os destroços da mansão, e superar o seu maior medo: o de fracassar.